Recrutar cerca de 1100 doentes reais para um ensaio clínico pode demorar três anos. Criar uma coorte virtual com 500 pacientes através de inteligência artificial pode levar apenas 30 segundos. A diferença ilustra uma das possibilidades que investigadores europeus estão a explorar para acelerar uma das fases mais demoradas e dispendiosas do desenvolvimento de medicamentos: os ensaios clínicos.
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A tecnologia não pretende, pelo menos para já, substituir as pessoas por simulações. A proposta passa por utilizar grandes quantidades de dados clínicos reais para construir grupos de pacientes virtuais que permitam obter informação adicional quando é particularmente difícil reunir participantes suficientes para um estudo.
Um dos grupos que trabalha nesta área é liderado por Djillali Annane, especialista em sépsis e responsável pelos cuidados intensivos do Hospital Raymond-Poincaré, em Garches, França. O ponto de partida foi um ensaio publicado em 2018 no The New England Journal of Medicine, dedicado à utilização de hidrocortisona e fludrocortisona em doentes com choque séptico.
Esse estudo demorou cerca de três anos a recrutar aproximadamente 1100 pacientes reais. Agora, utilizando as características clínicas dessas pessoas e uma ferramenta de inteligência artificial generativa, a equipa consegue produzir centenas de pacientes artificiais em apenas alguns segundos.
O que é um paciente virtual
Apesar da expressão, um paciente virtual não corresponde a um historial clínico inventado nem resulta simplesmente de pedir a um chatbot que imagine como determinada pessoa reagiria a um medicamento. O processo parte de grandes volumes de informação clínica real e recorre a modelos matemáticos capazes de reproduzir estatisticamente as características de determinadas populações.
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Annane explica que estes pacientes “não são gémeos idênticos de cada paciente da população original, mas pacientes virtuais, semelhantes às pessoas reais que a compõem”. O objetivo é que a diferença estatística entre um paciente artificial e um paciente real seja comparável àquela que existe entre duas pessoas reais diferentes.
A partir dos cerca de 1100 participantes do ensaio sobre choque séptico, a equipa criou sete séries de 500 pacientes virtuais correspondentes a diferentes subgrupos que pretendia analisar com maior precisão.
A intenção era perceber quais os perfis de doentes que poderiam beneficiar mais do tratamento com corticosteroides e quais poderiam apresentar um maior risco de efeitos adversos. Segundo Annane, os resultados foram muito positivos. “Funcionou muito bem”, afirmou o investigador, numa avaliação citada pelo Le Monde.
A rapidez constitui uma das principais diferenças em relação aos ensaios tradicionais. “Gerar uma coorte virtual de 500 ou 3500 pessoas demora 30 segundos”, resumiu Annane.
Doenças raras podem beneficiar particularmente da tecnologia
O potencial desta abordagem poderá ser ainda mais significativo no estudo de doenças raras. Nestes casos, o principal obstáculo nem sempre está relacionado com os custos do estudo ou com a disponibilidade dos hospitais para participar. Por vezes, simplesmente não existem doentes suficientes para constituir uma amostra de grandes dimensões.
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Um exemplo é o ensaio europeu Adiuvo, dedicado ao carcinoma adrenocortical, um cancro agressivo mas muito raro, com aproximadamente um novo caso por ano por cada milhão de habitantes.
O estudo envolveu 23 hospitais de sete países europeus. Apesar desta dimensão, apenas conseguiu incluir 45 pacientes tratados com mitotano e 46 que ficaram apenas sob acompanhamento.
“Demorou aproximadamente o dobro do tempo previsto para incluir metade do número de pacientes”, explicou Matthieu Faron, cirurgião oncologista do Instituto Gustave-Roussy.
A dificuldade em encontrar participantes foi de tal ordem que os próprios autores consideraram pouco provável conseguir, a curto prazo, uma coorte significativamente maior. Praticamente todos os grandes centros internacionais especializados neste tipo de cancro já tinham participado no ensaio.
É neste contexto que surge o projeto Adiuvo-Speed, que procura aproveitar os dados já existentes em vez de depender exclusivamente do recrutamento de novos pacientes.
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A Rede Europeia para o Estudo dos Tumores Suprarrenais dispõe de informação biomédica relativa a milhares de pessoas. Os investigadores pretendem utilizar os registos de cerca de 3000 pacientes para desenvolver, através de modelos matemáticos, um grupo de controlo sintético.
A ideia é permitir a simulação de diferentes perfis clínicos. “Poderemos simular pacientes, por exemplo, uma mulher de 30 anos com um tumor suprarrenal de cinco centímetros que secreta cortisol”, explicou Faron.
Reguladores ainda exigem provas com pessoas reais
A possibilidade de reduzir drasticamente o tempo necessário para realizar determinados ensaios desperta naturalmente o interesse da indústria farmacêutica. No entanto, existe um obstáculo decisivo: demonstrar aos reguladores que os resultados obtidos através de pacientes virtuais são suficientemente fiáveis para sustentar decisões sobre medicamentos.
A Agência Europeia de Medicamentos acompanha estas tecnologias com interesse, mas mantém uma posição prudente. Peter Arlett, responsável pela análise de dados e metodologia da EMA, sublinha que a prioridade continua a ser garantir a segurança e eficácia dos medicamentos.
“É nossa responsabilidade proteger os pacientes, garantindo que os medicamentos só são comercializados se forem seguros, eficazes e de elevada qualidade”, afirmou Arlett, numa declaração citada pelo Le Monde.
Para a maioria dos novos medicamentos, isso continua a significar a realização de ensaios clínicos aleatorizados e controlados com pessoas reais.
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O responsável da EMA reconhece também a diferença que ainda existe entre a expectativa criada em torno destas tecnologias e a sua aplicação prática. Até ao momento, a agência não recebeu qualquer pedido de autorização de comercialização em que um braço virtual ou sintético criado através de gémeos digitais tenha sido utilizado como prova determinante.
Existem, contudo, situações em que os reguladores já aceitaram modelos de ensaio diferentes dos tradicionais. Em estudos de doenças raras, oncologia ou pediatria, a EMA autorizou medicamentos cujos ensaios não incluíam um grupo de placebo ou um tratamento alternativo quando a utilização desse grupo levantaria problemas éticos.
Isso não significa, porém, que os pacientes reais possam ser eliminados dos ensaios clínicos. Essa possibilidade continua longe de ser uma realidade.
IA pode acelerar ensaios, mas também cria novos riscos
A utilização de inteligência artificial na criação de pacientes virtuais não está isenta de riscos. Os modelos podem produzir resultados aberrantes, reproduzir os enviesamentos existentes nos dados utilizados para os treinar ou criar problemas relacionados com a privacidade da informação clínica.
Por esse motivo, as coortes artificiais necessitam de ser submetidas a controlos estatísticos e médicos antes de poderem ser utilizadas como apoio à investigação.
A questão económica também é relevante. Cada ano adicional que um medicamento permanece em desenvolvimento corresponde a mais tempo durante o qual os custos de investigação continuam a acumular-se e a uma redução do período de vida comercial protegido pela patente. Para as empresas farmacêuticas, conseguir encurtar os processos de investigação poderá, por isso, representar um valor significativo.
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Ainda assim, os investigadores envolvidos nestes projetos deixam claro que o objetivo imediato não consiste em desenvolver medicamentos sem os testar em seres humanos.
A intenção é aproveitar a enorme quantidade de dados clínicos acumulados para complementar os ensaios convencionais, estudar grupos de doentes que são particularmente difíceis de recrutar, identificar sinais potencialmente relevantes e reduzir a incerteza quando o número de pacientes disponíveis é muito reduzido.
A diferença entre os tempos envolvidos ajuda a explicar o interesse nesta abordagem: enquanto o recrutamento de cerca de 1100 pacientes reais num ensaio sobre choque séptico demorou aproximadamente três anos, uma coorte virtual de 500 ou até 3500 pessoas pode ser gerada em cerca de 30 segundos.
Para já, contudo, os pacientes virtuais surgem como uma ferramenta complementar e não como um substituto dos participantes humanos. A sua utilização em ensaios clínicos continua dependente da capacidade de demonstrar que os modelos matemáticos reproduzem de forma suficientemente fiável as populações reais e que os resultados obtidos podem ser utilizados sem comprometer a segurança e a qualidade exigidas aos medicamentos.